Objawy fenyloketonurii i diagnostyka – jak rozpoznać PKU?

Fenyloketonuria (PKU) to rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, która – jeśli pozostanie niewykryta – może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń układu nerwowego. Kluczem do zdrowia pacjenta jest czas: im szybciej postawiona diagnoza i wdrożona dieta eliminacyjna, tym większa szansa na prawidłowy rozwój intelektualny i fizyczny.

Współczesna medycyna pozwala na rozpoznanie choroby jeszcze zanim pojawią się pierwsze kliniczne symptomy. Jak wygląda proces diagnostyczny i na co powinni zwrócić uwagę rodzice oraz dorośli pacjenci?

Jak diagnozuje się fenyloketonurię? Badania przesiewowe noworodków

W Polsce PKU rozpoznawane jest w ramach obowiązkowych badań przesiewowych wszystkich noworodków. System ten pozwala na wykrycie deficytu enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) już w pierwszych dniach po urodzeniu, co jest fundamentem skutecznej profilaktyki niepełnosprawności intelektualnej.

Pełna diagnoza choroby opiera się na wielopoziomowych analizach laboratoryjnych:

• badaniach krwi (profil aminokwasowy);
• badaniach moczu;
• testach genetycznych (identyfikacja mutacji w genie PAH).

Na czym polega test suchej kropli krwi (test Guthriego)?

W pierwszej kolejności wykonywany jest test suchej kropli krwi (test bibułowy). Jest on pobierany zazwyczaj w 3. dobie życia noworodka, jeszcze na oddziale położniczym.

Pielęgniarka pobiera niewielką ilość krwi z pięty noworodka na specjalną bibułę filtracyjną, która wskazuje podwyższone stężenie fenyloalaniny (Phe), a obniżone tyrozyny (Tyr), co jest kluczowym markerem diagnostycznym. Jako test pomocniczy stosuje się test moczowy z chlorkiem żelaza – kwas fenylopirogronowy, odpowiedzialny za dodatni wynik badania, pojawia się w moczu w ciągu pierwszych tygodni życia, co jest uzależnione od zawartości fenyloalaniny we krwi (> 15 mg%).

Dzięki testom bibułowym wdrożenie diety niskofenyloalaninowej jest możliwe jeszcze przed wystąpieniem klinicznych objawów choroby, co pozwala uchronić dzieci przed nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu. Według danych amerykańskich każdy tydzień opóźnienia w rozpoczęciu postępowania dietetycznego skutkuje obniżeniem ilorazu inteligencji o jeden punkt.

 

Czym objawia się PKU? Wczesne i późne objawy fenyloketonurii

Objawy choroby są bezpośrednim skutkiem gromadzenia się w organizmie nadmiaru fenyloalaniny i jej metabolitów (kwasu fenylopirogronowego i fenylooctowego). Przy dużych stężeniach substancje te wykazują toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Sprawdź także: Czym jest fenyloketonuria? Kompendium wiedzy o chorobie

Dziś pacjenci z fenyloketonurią nie muszą być skazani na takie zagrożenia. Los chorych zmienił się, od kiedy wprowadzono wczesną diagnostykę poporodową i natychmiastowe leczenie od pierwszych dni życia. Zawdzięczamy to wszystko kilku dociekliwym lekarzom, których osiągnięcia skutkują dziś prawidłowym rozwojem mózgu u pacjentów z PKU.

Wczesne objawy fenyloketonurii

Zanim dojdzie do głębokich zmian neurologicznych, organizm noworodka i niemowlęcia wysyła sygnały świadczące o zaburzeniach metabolicznych:

charakterystyczny „mysi” zapach – wyczuwalny przykry zapach potu i moczu, wynikający z wydalania kwasu fenylooctowego. Jest to jeden z najwcześniejszych fizykalnych symptomów;

zmiany pigmentacyjne (zjawisko „rozcieńczania” barwnika) – wynikają z zaburzeń syntezy melaniny. Dziecko ma nienaturalnie jasną skórę, jasnoniebieskie tęczówki oraz jasne (często białe lub bardzo jasny blond) włosy, co kontrastuje z cechami rodzinnymi;

problemy skórne – uporczywe zmiany o charakterze wypryskowym lub trądzikowym, często błędnie diagnozowane jako alergie pokarmowe;

zaburzenia zachowania i napięcia – nadmierna senność, trudności w karmieniu lub – przeciwnie – skrajna drażliwość, niepokój i brak kontaktu wzrokowego.

Późne objawy i skutki nieleczonej PKU

W przypadku zbyt późnego rozpoznania lub braku stosowania diety w kolejnych latach życia choroba prowadzi do nieodwracalnych zmian w budowie i funkcjonowaniu mózgu. Należą do nich:

• ciężka niepełnosprawność intelektualna – często z prawie niemożliwymi do oceny, skrajnie niskimi wartościami ilorazu inteligencji;
• zaburzenia zachowania, w tym napady agresji, samookaleczanie;
• charakterystyczne nieprawidłowości w budowie twarzy, w tym osadzenie oczu i uszu oraz kształt nosa i ust;
• małogłowie (mikrocefalia) – wynik zahamowania prawidłowego wzrostu mózgu i czaszki w okresie niemowlęcym;
• zaburzenia chodu – najciężej dotknięci chorzy, szczególnie w późniejszych dekadach życia, poruszają się jedynie z pomocą osób trzecich lub są trwale unieruchomieni w łóżku;
• ciężkie zaburzenia mowy skutkujące całkowitym brakiem możliwości porozumiewania się;
• poważne deficyty neurologiczne – nasilone napady padaczkowe oraz postępujące wraz z wiekiem niedowłady czterokończynowe.

Skutki nieleczonej fenyloketonurii – wpływ na układ nerwowy

Czy pacjent z PKU, u którego wcześnie rozpoznano chorobę i stosowano dietę, może czuć się bezpiecznie, jeżeli odstępuje od diety niskofenylolaninowej? Niestety nie. Wrażliwość mózgu na toksyczne działanie fenyloalaniny utrzymuje się przez całe życie.

Sprawdź także: Leczenie fenyloketonurii na świecie – nowoczesne terapie i leki

Dlaczego wysokie stężenie fenyloalaniny jest niebezpieczne dla mózgu?

Gdy dochodzi do niekontrolowanego nadmiaru fenyloalaniny w diecie i krwi chorego, to aminokwas ten przedostaje się przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Doprowadza to wtedy do uruchomienia złożonych mechanizmów, które uszkadzają mózg. Z jednej strony przyczynia się to do obniżenia stężeń innych aminokwasów (ważnych dla rozwoju i funkcjonowania komórek mózgu zwanych neuronami) i produkcji neuroprzekaźników, a z drugiej strony – do zahamowania produkcji mieliny (zewnętrznej otoczki włókna nerwowego w mózgu).

Czym jest istota biała i jak PKU wpływa na jej rozwój?

Nadmiar fenyloalaniny powoduje nieprawidłowości w tzw. istocie białej mózgu, która odpowiada za przewodzenie impulsów. Dochodzi wtedy do zahamowania produkcji mieliny przez oligodendrocyty (komórki mózgu) i do nadmiernego jej rozpadu. Taki proces, zwany demielinizacją, doprowadza ostatecznie do zmniejszenia ilości osłonek mielinowych włókien nerwowych mózgu, ale w pewnym stopniu może być jeszcze odwracalny.

W zależności od intensywności procesów dysmielinizacyjnych następstwa mogą być różne. Wszystko uzależnione jest od tego, jakim zasięgiem tego procesu są objęte neurony (komórki mózgu) oraz jakimi będzie to skutkować zaburzeniami w zakresie przewodnictwa między neuronami i ich połączeniami. Zmiany te stwierdza się u niezbilansowanych dietetycznie chorych z fenyloketonurią i można je uwidocznić w badaniu rezonansu magnetycznego głowy (MRI). Takie nieprawidłowości mielinizacji w istocie białej mózgu powodują zaburzenia intelektualne, jak trudności w nauce i przyswajaniu informacji, zaburzenia pamięci, a także różnie nasilone deficyty intelektualne. Co ważne – zmiany te w pewnym stopniu mogą być odwracalne po powrocie do rygorystycznej kontroli stężeń Phe.

Tyrozyna, tryptofan i dopamina – dlaczego są ważne dla pacjentów z PKU?

Dla rozwoju i funkcjonowania mózgu istotne znaczenie mają też inne aminokwasy, w tym szczególnie tyrozyna i tryptofan. To z ich dalszych przemian powstają neuroprzekaźniki pośredniczące w przekazywaniu informacji: z tyrozyny powstaje dopamina, a z tryptofanu – serotonina. W przypadku ich niedoboru spowodowanego nadmiarem fenyloalaniny będzie dochodzić do nieprawidłowego funkcjonowania mózgu.

Niedobór dopaminy (szczególnie odczuwalny w korze przedczołowej) objawia się poprzez:

• rozkojarzenie i trudności z koncentracją;
• problemy z zapamiętywaniem i porządkowaniem informacji;
• senność, zmęczenie i spowolnienie ruchów;
• depresję;
• drżenie kończyn w stanie spoczynku.

Niedobór serotoniny („hormonu szczęścia”) prowadzi do tzw. powikłań neuropsychologicznych:

• długotrwałego spadku nastroju, smutku i lęków;
• zmęczenia;
• skłonności do agresji i obsesji;
• zaburzeń snu i zwiększonej wrażliwości na ból;
• zaburzeń apetytu (napady na słodycze).

Powikłania neuropsychologiczne mogą pojawić się w każdym okresie życia chorego z PKU, który nie kontroluje diety ubogofenyloalaninowej albo z niej rezygnuje.

Sprawdź także: Znaczenie regularnych badań dla pacjentów z fenyloketonurią

Czy niskie stężenia fenyloalaniny u chorych z PKU stanowią zagrożenia dla ich zdrowia?

Zbyt niskie stężenia fenyloalaniny u chorych z PKU to rzadkość, ale są równie niebezpieczne. Pacjenci, którzy nie spożywają preparatów aminokwasowych pozbawionych fenyloalaniny i ograniczają ilość produktów białkowych niskofenyloalaninowych, są narażeni na taki stan. Dochodzi wtedy do spadku stężenia białka (z groźnymi konsekwencjami dla organizmu) oraz do powikłań związanych z niedoborem fenyloalaniny.

W prawidłowych warunkach fenyloalanina Phe w organizmie człowieka jest prekursorem hormonów tarczycy, amin biogennych (noradrenaliny i adrenalin), substancji barwnikowych (melanin) i składnikiem białek strukturalnych. Utrzymujące się przez dłuższy okres zbyt małe stężenie fenyloalaniny we krwi może powodować utratę masy ciała, brak barwników (jasne włosy i jasna karnacja), nadpobudliwość, drżenia mięśniowe i wzmożoną gotowość do drgawek.

Ilość białka i fenyloalaniny w diecie musi być zawsze indywidualnie dobrana do wieku, płci i masy ciała oraz do indywidualnej dobowej tolerancji fenyloalaniny. Dieta ubogofenyloalaninowa pozostaje główną formą terapii PKU, a najlepsze efekty osiągają pacjenci, którzy biorą udział w szkoleniach i programach edukacyjnych.

Sprawdź także: Skutki nietrzymania diety przy PKU

Czy wczesne rozpoznanie fenyloketonurii gwarantuje prawidłowy rozwój?

Tak – wczesna diagnostyka i niezwłoczne wdrożenie diety to szansa na życie bez ograniczeń. Nie zmarnujmy szansy, jaką przyniosły badania przesiewowe noworodków. Każdy pacjent, jeśli tylko stosuje dietę PKU, ma takie same szanse na rozwój intelektualny i karierę jak jego zdrowi rówieśnicy. Należy jednak pamiętać, że niebezpieczne dla mózgu są zarówno zbyt wysokie, jak i zbyt niskie stężenia Phe.

Wrażliwość mózgu na stężenia fenyloalaniny utrzymuje się przez całe życie. Systematyczne postępowanie dietetyczne jest ukoronowane sukcesem: prawidłowym rozwojem i sprawnością mózgu do końca życia. Świadomość pacjenta o istocie choroby oraz konieczność stosowania kontrolowanego leczenia pozwalają pokonać wszystkie przeszkody, by uchronić mózg od toksycznego wpływu nadmiaru fenyloalaniny i móc spełniać swoje marzenia.

 

Bibliografia:

• Choroby i wady wykrywane w badaniach przesiewowych, Instytut Matki i Dziecka, Zakład Badań przesiewowych, http://przesiew.imid.med.pl/fenyloketonuria.html
• Fenyloketonuria – diagnostyka, leczenie, wybrane problemy kliniczne, lek. Bożena Didycz, dr hab. n. med. Mirosław Bik-Multanowski, prof. UJ, Pediatria po Dyplomie, 2017, 02.
• Centrum Badań Genetycznych, www.genesis.pl Narodowe Centrum Edukacji Żywieniowej, Instytut Żywności i Żywienia, https://ncez.pl/dzieci-i-mlodziez/dzieci-0-3/fenyloketonuria-----rzadka-choc-czesta-wada-metabolizmu
• Podstawy naukowe żywienia w szpitalach. M. Jarosz i wsp. Instytut Żywności i Żywienia, 2001.
• Żywienie człowieka zdrowego i chorego cz. 2. M. Grzmisławski i wsp. Wydawnictwo Naukowe PWN 2012.